Wie alles begann: Die Ursprünge der Cholesterinforschung

Bereits Anfang des 20. Jahrhunderts gab es Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen erhöhten Cholesterinwerten und koronaren Herzerkrankungen: Adolf Windaus wies 1910 die gegenüber gesunder Gefäßwände erheblich höheren Cholesterinwerte in atherosklerotischen Plaques nach,^1,2 Nikolai Anitschkow beschrieb kurz darauf im Tierversuch das erste experimentelle Modell der Erkrankung.¹ Genetische Studien, darunter Carl Müllers frühe Beschreibung familiär gehäufter Hypercholesterinämie und vorzeitiger Herzinfarkte,³ und die Framingham-Herz-Studie⁴ lieferten schließlich den entscheidenden epidemiologischen Beleg: Erhöhte LDL-Cholesterin (LDL-C)-Werte steigern das kardiovaskuläre Risiko für einen Herzinfarkt.^3,4

Für die Aufklärung eines zentralen Schrittes in der Cholesterinbiosynthese, der Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, katalysiert durch die HMG-CoA-Reduktase, erhielten Konrad E. Bloch und Feodor Lynen 1964 den Nobelpreis. Ihre Hemmung galt als vielversprechender Ansatz, um die hepatische Cholesterinsynthese gezielt zu senken.⁵ Die damals verfügbaren Wirkstoffe Nikotinsäure, Fibrate und Cholestyramin zeigten jedoch teils erhebliche Einschränkungen in Wirksamkeit oder Verträglichkeit. Ein früher Syntheseinhibitor, Triparanol, musste Anfang der 1960er-Jahre wegen schwerer Nebenwirkungen vom Markt genommen werden.¹

Akira Endo, Forscher beim japanischen Pharmaunternehmen Sankyo, richtete 1968 geprägt von den Erfolgen der Antibiotikaforschung und einem Forschungsaufenthalt in den USA den Blick auf mikrobielle Naturstoffe. Seine These: Pilze bilden bioaktive Verbindungen, die biologische Prozesse in ihrer Umgebung hemmen. Solche Substanzen könnten auch die HMG-CoA-Reduktase inhibieren.¹

Nach ersten systematischen Untersuchungen von tausenden Pilzkulturen entdeckte er mit seinem Team zunächst einen wirksamen Hemmstoff, der jedoch aufgrund renaler Toxizität nicht in Frage kam. Im Jahr 1972 gelang der entscheidende Fund in einer Kultur von Penicillium citrinum: Compactin (ML-236B). Die Substanz war ein kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase und ähnelte strukturell dem natürlichen Substrat des Enzyms. In Zellkulturen hemmte Compactin die Sterolsynthese ausgeprägt, auch bei Zellen von Patient:innen mit familiärer Hypercholesterinämie. Tierversuche an Hühnern, Hunden und Primaten bestätigten eine deutliche LDL-C-senkende Wirkung. Erste klinische Daten bei schwerer Hypercholesterinämie zeigten Cholesterinsenkungen von bis zu rund 30 %.¹ Infolge von Langzeitstudien, die bei Hunden unter extrem hohen Dosierungen Lymphome gezeigt hatten, wurde die Entwicklung von Compactin noch vor einer Markteinführung gestoppt, jedoch legten die Forschungsergebnisse von Endo und seinem Team ein wissenschaftliches Fundament, auf dem die Entwicklung späterer Statine aufbauten.¹

Literatur:

1. Endo A. Proc Jpn Acad Ser B 2010; 86(5):484–493.
2. Windaus A. Hoppe-Seyler's Z Physiol Chem 1910; 67(2):174–176.
3. Müller C. Acta Med Scand 1938; 95(1):75–84.
4. Kannel WB et al. Ann Intern Med 1961; 55(1):33–50.
5. Bloch K. Science 1965; 150(3692):19–28.