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Brauchen wir Gendermedizin?

Im Bereich der Herz-Kreislauferkrankungen herrschen zum Teil gravierende Unterschiede zwischen Frauen und Männern. Diese verdienen sowohl im wissenschaftlichen Kontext als auch im beruflichen Alltag eine genauere Betrachtung. Nun wurden erstmals die Daten aus 4 klinischen Phase-III-Studien zu Bempedoinsäure gepoolt und die Wirksamkeit bei Männern und Frauen verglichen.


Frauen und Männer: der große Unterschied

In Deutschland sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach wie vor die häufigste Todesursache.1 In der Bevölkerung werden sie oft eher als Männerkrankheit angesehen, was faktisch jedoch nicht stimmt. Jährlich sterben rund 157.282 Männer, aber auch 187.992 Frauen an Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems.2 Auf gesamt Europa betrachtet ist die Todesrate aufgrund von Herzkreislauferkrankungen unter Frauen sogar höher als unter Männern 51 % vs. 42 %.3

Prinzipiell gelten für beide Geschlechter die gleichen kardiovaskulären Risikofaktoren. Frauen und Männer unterscheiden sich jedoch in Anatomie, Physiologie und Symptomatik des kardiovaskulären Systems, und dadurch auch in der Pharmakologie von Medikamenten.3,4

Auch wenn das Lebenszeitrisiko eine Herzinsuffizienz zu erleiden zwischen den Geschlechtern vergleichbar ist, haben Frauen eine höherer Prävalenz für Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF).5 Am deutlichsten wird der Unterschied bei der eher seltenen Takotsubo Kardiomyopathie. Hier liegt das Verhältnis von Frauen zu Männern bei etwa 9:1.5 Für diese Unterschiede gibt es verschiedene Ursachen was sich letztendlich sogar in der Überlebenswahrscheinlichkeit oder der Lebensqualität widerspiegelt5 (siehe Abbildung 1).

Betrachtet man diese z.T. gravierenden Unterschiede, so ist es nicht verwunderlich, dass sich auch bei der Therapie der Herzinsuffizienz Unterschiede bei der Effektivität von Medikamenten aufzeigen.

Beispiele:

  1. PARAGON-HF Studie: Hospitalisierungsraten für Herzinsuffizienz bei Frauen durch Angiotensin–Neprilysin Inhibition signifikant stärker gesenkt als bei Männern6
  2. Datenbankanalyse zur Wirkung von Angiotensinrezeptor-Blockern (ARB) und Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)Inhibitoren: Frauen profitieren mehr von der Therapie mit ARBs vs. ACE-Inhibitoren in Bezug auf Überlebensraten; bei Männern ist dieser Unterschied nicht festzustellen7

Einige relevante Unterschiede zeigen sich z. B. in der Physiologie des Cholesterinspiegels und der generellen Pharmakologie von Medikamenten:

Bespielhaft in Abbildung 2 dargestellt sind die Marker für Cholesterin-Synthese und -Aufnahme bei Männern und Frauen über verschiedene Altersstufen hinweg.8 Die deutlichen Unterschiede können auch Erklärungen liefern weshalb Männer und Frauen nicht immer gleich auf lipidsenkende Therapien Ansprechen. Dies könnte aber auch damit zusammenhängen, dass beide Geschlechter Medikamente unterschiedlich metabolisieren. Als Beispiel dient hier die renale Elimination, welche z. B. bei Männern stärker ausgeprägt ist.4 Im Review von Soldi und Mattison (2009) sind diese pharmakologischen Unterschiede übersichtlich zusammengefasst. In der Conclusio wird jedoch darauf hingewiesen , dass die meisten Unterschiede eher auf unterschiedliche physiologische Eigenschaften zurückzuführen sind (Körperfettanteil, Plasmavolumen, Kardialer Output etc.) und nicht nur rein spezifisch für ein bestimmtes Geschlecht gelten.4

Wie an den oben erläuterten Beispielen erkennbar, gibt es in Bezug auf kardiovaskuläre Krankheiten und auch die Pharmakologie von Medikamenten erwiesenermaßen Geschlechterunterschiede. Jedoch sollten dabei u.a. Physiologie, Alter und externe Risikofaktoren der Patientin/des Patienten mit beachtet werden. Dies spricht somit eher für eine individualisierte als für eine rein geschlechtsspezifische Medizin.

Ob es geschlechtliche Unterschiede in Bezug auf das Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil gibt, ist in Anbetracht dessen auch bei neuen Medikamenten wichtig zu untersuchen.

Der Aspekt der Geschlechterunterschiede für die 2020 zugelassene Bempedoinsäure wurde in der veröffentlichten gepoolten Analyse der Phase-III-Studien untersucht. Bei beiden Geschlechtern zeigte sich bereits nach 12 Wochen eine signifikante Senkung des LDL-C-Wertes im Vergleich zu Placebo; bei Frauen war die Therapie sogar noch effektiver.9


Potenziell höhere Wirksamkeit bei weiblichen Patienten

Eine gepoolte Analyse verglich die Senkung des LDL-C zwischen den männlichen und weiblichen Probanden.* Die insgesamt 3.621 Patienten stammten aus 2 Patienten-Pools: Patienten unter Statin-Therapie sowie Statin-intolerante Patienten.**9

Bereits nach 12 Wochen zeigte sich bei beiden Geschlechtern, dass Bempedoinsäure im Vergleich zu Placebo den LDL-C-Spiegel signifikant senkte. Im weiteren Geschlechtervergleich wurden allerdings auch Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Männern und Frauen deutlich. So reduzierte Bempedoinsäure bei weiblichen Patienten mit bestehender Statin-Therapie den LDL-C-Wert signifikant um 21 % gegenüber 17,4 % bei den männlichen Teilnehmern (placebokorrigiert; p-Wert für die Interaktion = 0,044).9

Ähnlich sah es im Pool mit den Statin-intoleranten Studienteilnehmern aus: Auch hier profitierten Frauen stärker von der LDL-C-senkenden Wirkung der Bempedoinsäure als Männer (27,7 % vs. 22,1 %; placebokorrigiert; p-Wert für Interaktion = 0,079).9

Generell wurde Bempedoinsäure von Männern wie Frauen gut vertragen.9


Daten fördern Verständnis für beide Geschlechter

Die Studiendaten zeigen, dass Bempedoinsäure auch bei den Teilnehmern Vorteile zeigt, die selbst mit lipidsenkenden Mitteln den LDL-C-Wert nicht ausreichend senken konnten. Besonders die geschlechterspezifische Analyse der Daten bringt einen weiteren Mehrwert für die Beurteilung der Bempedoinsäure. Denn generell sind Frauen in klinischen Studien zu lipidsenkenden Medikamenten oder kardiovaskulären Behandlungsergebnissen unterrepräsentiert. Daher sind die Erkenntnisse aus dieser gepoolten Analyse umso wichtiger für das Verständnis, wie sich die Behandlung mit Bempedoinsäure auf männliche und weibliche Patienten auswirkt.

Mit diesen Daten wird die bereits robuste Evidenzlage der Bempedoinsäure ergänzt und die Option gestärkt, diesen Wirkstoff als Add-on zusätzlich zu einer lipidsenkenden Therapie zu verordnen, um den LDL-C-Spiegel weiter zu senken.

Seit November 2020 ist Bempedoinsäure als Monopräparat (NILEMDO®) wie auch als Fixkombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib (NUSTENDI®) in Deutschland erhältlich.

Hier finden Sie hilfreiche Webseiten, die sich mit Gendermedizin beschäftigen:

GenderMed DB (charite.de)

Die GenderMedDB stellt Ihnen die verfügbaren Publikationen, die sich sowohl mit biologischen als auch mit soziokulturell bedingten Geschlechterunterschieden befassen, zur Verfügung.

Janusmed SexandGender (Janusinfo.se)

Die JanusMed Sex and Gender Datenbank stellt Informationen zu Medikamenten und deren Unterschiede (sofern vorhanden) in Bezug auf das Geschlecht zur Verfügung. Dabei werden nicht nur das geschlechterspezifische Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil aufgezeigt, sondern auch Publikationen zum Medikament in Bezug auf geschlechtliche Unterschiede.
 
Hinweis: Daiichi Sankyo ist für die dort hinterlegten Inhalte der Webseiten nicht verantwortlich

*Hinweis: Dieser Beitrag folgt den Empfehlungen zur Berichterstattung demografischer Daten in Forschungsbeiträgen gemäß den sprachlichen Richtlinien in „Reporting Sex, Gender, or Both in Clinical Research?“, veröffentlicht in The Journal of the American Medicine Association (JAMA), 8. November 2016, Band 316, Nummer 18.

**Bei den Patienten mit Statintherapie handelte es sich um Patienten mit arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) und/oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), die eine lipidsenkende Hintergrundtherapie, einschließlich einer maximal tolerierten Statintherapie, erhielten. Der Pool der statinintoleranten Patienten bestand aus Patienten mit anamnestisch bekannten Problemen bei der Einnahme von Statinen; dazu zählten auch Patienten, die gar keine Statine oder höchstens die niedrigste zugelassene Anfangsdosis eines Statins einnahmen.


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Referenzen:

  1. Statistisches Bundesamt (Destatis). Todesursachen: Anzahl der Gestorbenen nach Kapiteln der ICD-10 und nach Geschlecht für 2018. Verfügbar unter: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/Todesursachen/Tabellen/gestorbene_anzahl.html; abgerufen am 04.02.2021 
  2. BZgA. Info-Blatt November 2020. Daten und Fakten zur Männergesundheit; unter: https://www.bzga.de/fileadmin/user_upload/PDF/pressemitteilungen/daten_und_fakten/maennergesundheit/Faktenblatt_Ma__nnergesundheit__Stand_November_2020_.pdf (abgerufen am 02.02.2021). 
  3. Tamargo J, et al. Gender differences in the effects of cardiovascular drugs. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2017; 3:163-182. 
  4. Soldin OP, Mattison DR. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2009;48(3):143-57. 
  5. Lam CSP et al. Sex differences in heart failure. Eur Heart J. 2019 Dec 14;40(47):3859-3868c.  
  6. McMurray JJV et al. Circulation. 2020 Feb 4;141(5):338-351. 
  7. Hudson M et al. Eur J Heart Fail. Jun-Jul 2007;9(6-7):602-9. 
  8. Dayspring T et al. Biomarkers of cholesterol homeostasis in a clinical laboratory database sample comprising 667,718 patients. J Clin Lipidol. Nov-Dec 2015;9(6):807-816. 
  9. Goldberg AC, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid by sex: pooled analyses from phase 3 trials. Posterpräsentation anlässlich der Wissenschaftlichen Jahrestagung der American Heart Association (AHA). November 2020, Abstract P742